A falta de que terminen de disputarse los partidos de clasificación para el cuadro femenino, tras los cuales 12 tenistas ocuparán las plazas que dan acceso a la fase final del torneo WTA 1000, las 16 cabezas de serie ya conocen cuál será su camino hasta la hipotética final del Mutua Madrid Open 2021. El sorteo corrió a cargo de Tony Cho, supervisor de la WTA, y Feliciano López, director del torneo, a quienes también acompañó la española Sara Sorribes, que estará en la Caja Mágica como tenista invitada.
En la parte alta del cuadro, Ashleigh Barty ha sido una de las grandes afortunadas al tener en su camino un posible doble emparejamiento de tenistas procedentes de la fase de clasificación. Antes, la No. 1 mundial tendrá que superar en 1ª ronda a Shelby Rogers, No. 43 del ránking WTA. Junto con la australiana, en esta parte del cuadro, habrá un nutrido grupo de grandes candidatas. La ucraniana Elina Svitolina se medirá a la suiza Jil Teichmann, mientras que la vigente campeona del torneo Kiki Bertens se enfrentará a Victoria Jimenez Kasintseva, tenista andorrana de apenas 15 años invitada por la organización. Por su parte, en lo más bajo de la parte alta, ha quedado situado el emparejamiento entre Belinda Bencic y una jugadora procedente de la fase previa.
En la parte baja de la tabla han quedado encuadrados algunos de los emparejamientos más llamativos de la 1ª ronda. Naomi Osaka, que parte como 2ª cabeza de serie, tendrá que esperar a los partidos de clasificación para conocer quién será su rival en la 1ª ronda. Simona Halep, subcampeona en la última edición del WTA 1000 madrileño, jugará contra la española Sara Sorribes, presente en la celebración del sorteo. Este sector estará cargado con perfiles de enorme potencia. Mientras que Aryna Sabalenka espera rival procedente de la fase previa, Karolina Pliskova tendrá uno de los cruces más duros de la 1ª ronda ante la estadounidense Cori Gauff, No. 35 del ránking WTA.
Con respecto a las demás cabezas de serie, en la parte alta del cuadro tendrán lugar los enfrentamientos entre Iga Swiatek (14ª) y Alison Riske, Petra Kvitova (9ª) y Marie Bouzkova, Johanna Konta (15ª) y Yulia Putintseva; y Garbiñe Muguruza (10ª) contra Sloane Stephens. En cuanto a la parte baja, Victoria Azarenka (12ª) se enfrentará con Ekaterina Alexandrova, Elise Mertens (13ª) contra Shuai Zhang, Jennifer Brady (11ª) frente a Venus Williams; y Maria Sakkari (16ª) tendrá como rival a Amanda Anisimova.
La resolución final del cuadro del Mutua Madrid Open 2021 ha dejado unos hipotéticos enfrentamientos en cuartos de final del todo emocionantes. En caso de ganar todos sus partidos, Ashleigh Barty y Kiki Bertens, No. 1 del mundo y vigente campeona, se encontrarían en el camino hacia la final. También en la parte alta del cuadro uno de los duelos potenciales sería el que enfrentaría a Elina Svitolina con Belinda Bencic. En lo que respecta a la parte baja, Simona Halep, subcampeona en 2019, y Aryna Sabalenka podrían medirse en cuartos de final, una ronda que también podría enfrentar a Naomi Osaka y Karolina Pliskova en la parte baja.